不喜歡交朋友？答案可能藏在你的腸道 

「無菌鼠的表現實在太極端了，我深深著迷、好奇。少了腸道中的一群生物（腸道菌），為什麼社交行為會下降？」

然而從腸道到大腦再到行為，中間有許多問號待填補。細菌在腸道內，如何影響大腦？腦部是否有清楚的路徑接收腸道菌送上來的訊號，再影響行為？便成為吳偉立的研究方向，最後的確找到了無菌鼠身上的一條神經迴路，負責接收腸道菌的訊號，並經此迴路調控行為。

壓力反應不是結果，會直接改變行為

吳偉立2018年到成大任教，2019年1月將研究結果投稿到《自然》。為了進一步釐清壓力對老鼠社交行為的影響。吳偉立團隊根據審查學者的意見補做實驗，持續證明一般老鼠受到巨大壓力、產生壓力荷爾蒙後，會跟無菌鼠一樣社交行為下降，而調控壓力荷爾蒙，社交行為就會改善，證明壓力荷爾蒙與社交行為間的因果關係。「以前以為壓力反應是結果，但我們發現它是主動角色，會直接調控、改變行為，」他解釋。

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但審查學者仍不以此為滿足，想知道是否有某一種細菌參與其中。

團隊又花了一年半做實驗，結果發現，當減少抗生素、選擇性保留某些腸道菌時，小鼠仍保有較高的社交行為、壓力反應也下降，最後篩選出「糞腸球菌」在社交行為中扮演關鍵角色；再將糞腸球菌移植進無菌鼠或抗生素處理鼠的腸道，發現社交行為提升，壓力反應也下降，說明確實是糞腸球菌在發揮功用。

腸道菌主動出擊，不是科幻小說情節

專長微生物—腸道細胞交互作用的瑞士洛桑理工學院博士後研究員李欣融表示，科學家已經知道無菌鼠的社交行為有明顯缺陷，而且壓力荷爾蒙偏高，但對其中的機制並不是很了解。「這篇研究的重要性在於發現一條神經迴路，會被腸道菌影響，並經此迴路調控社交行為，擴增了我們目前已知腸道菌可影響的腦迴路途徑，凸顯大腦與腸道緊密的聯繫。」

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過去腸—腦軸研究大多偏向相關性的研究，只有少數研究探討腸道菌如何影響宿主的行為，吳偉立的研究填補了這部份的空白。他相信，腸道細菌不只是被動寄居在體內的共生生物體，牠們可能主動調控著宿主的神經、內分泌系統及行為，藉此達成生長、繁衍、散播的目的。

「聽起來很像科幻小說的情節，但是就腸道菌的角度來看並非不可能。只是人體腸道內有多達1000種的細菌，要找出每種細菌在神經系統的功能，還有很長的路要走，」吳偉立說。

吃益生菌，就能改善社交障礙？

吳偉立說，人類與小鼠都是群居動物，有豐富的社交行為，小鼠腸道菌叢的組成較接近人類，因此研究小鼠的腸道菌叢如何調控社交行為具有指標性的象徵，將來有應用在醫學上的重大意義。

「這篇研究的突破，在於解開了一條腸道細菌透過壓力反應調控社交行為的神經迴路，雖然是一小步，但未來可以利用此作為基礎，繼續往具有社交障礙的精神失調症深入研究。」

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社交行為缺損是自閉症、思覺失調症、憂鬱症、社交焦慮症等精神失調症的症狀之一。「情緒、行為表現透過複雜的神經網絡來調控，可是腦部一直是醫學界難以直接治療的器官，侵入式治療可能導致不可預期的後果，而且精神失調症的用藥也有爭議。

因此很多人期待，利用本來就與我們和平共存的腸道共生細菌（腸道益生菌）來改善情緒或行為症狀。不過，這有待經過臨床試驗長期、嚴謹、雙盲、動物實驗、大規模招募人類受試者，深入了解益生菌的作用機制，才有可能上市，」他強調。

（黃明堂攝）

跨海完成漫長實驗，多次想放棄

從2019年初投稿，到今年5月被《自然》正式接受，吳偉立團隊的研究歷經了2年修改、前後審查答覆共來回4次。第一個實驗跟最後一個實驗相距5年多，許多無法在台灣進行的實驗，是由吳偉立在加州理工學院Mazmanian實驗室的同事協助完成，必須克服新冠肺炎全球流行及跨國合作的種種困難。

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「補做實驗跟修改文章的過程很漫長，以台灣科學界對KPI的要求，這樣很不利，」吳偉立坦言，其實數度想轉投稿給其他期刊，所幸堅持下去，最後得到皆大歡喜的成果。

糞腸球菌如何運作、是否藉由產生某些代謝物質影響宿主的壓力反應及行為表現，將是他未來的研究方向。

（責任編輯：黃韵庭）