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新冠肺炎藥物有望!長庚團隊如何找到神奇子彈?

繼中研院、國衛院成功研發快篩試劑關鍵抗體後,長庚團隊也宣布達陣,找到有潛力對抗新冠病毒的「神奇子彈」單株抗體,能製造快篩試劑,還可望發展成藥物。成功的背後,自認「膽小」、常擔心到落淚的病毒學家施信如,如何帶領團隊扛住恐懼與壓力,為全球帶來新希望?

新冠肺炎-快篩-長庚-傳染病 由於鄰近桃園機場,長庚團隊掌握國內半數病毒株。本次團隊投入新冠肺炎病毒研究,成功研發出單株抗體,不僅可開發快篩試劑,還可望發展成抗體藥物圖片來源:王建棟攝
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疫情危急之下,數量有限的新冠病毒株成為搶手的研究資源。

掌握國內半數病毒株的長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如,儼然是學界的「病毒首富」。

快篩、疫苗與藥物開發研究,都需要以病毒株測試,不少研究單位、生技公司都找上門拜託,希望資源分享。

「成功不必在我,一起做比單獨做有趣多了,」身為虔誠基督徒的施信如,秉持「施比受有福」的原則,總是樂意將病毒株予以全基因定序後,與其他研究單位分享。

然而,每個人都說自己的研究最重要,到底要先給誰,一度讓這位台灣頂尖病毒學者煩惱到睡不著。

走進長庚新興病毒感染研究中心,招牌旁「Keep calm and find a way to cure」(保持冷靜,找到治療方法)的標語,是施信如鼓勵學生,以及對自我的喊話。

長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如重視病毒學家的培養與傳承,累積20多年的病毒研究經驗,如今桃李滿天下,疾管署昆陽實驗室裡也有施信如的學生替國家效力。(王建棟攝)

鑽研病毒20多年,自認膽小的施信如常年生活在擔心害怕之中。她過去研究腸病毒,擔心傳染給小孩,這次新冠肺炎疫情爆發院內感染,更讓她擔心到落淚。這名的病毒學家,將擔憂轉換為謹慎,帶領團隊對抗新冠病毒。

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去年底,身為衛福部疾管署諮詢專家的施信如,得知武漢發生不明原因肺炎。當時已排除流感,加上是從傳統市場爆發,她一度猜測是由老鼠傳播的漢他病毒或其他病原,直至今年1月初,中國當局終於證實,幕後兇手是冠狀病毒。

得知病原體後,施信如馬上率團隊動起來,由病毒基因序列設計出檢測方式,並依P3實驗室規範,將原本進行的H7N9病毒清除後消毒,準備應戰,因她深知,病毒侵台腳步不遠了。

果真在1月下旬,一件來自機場的檢體檢出陽性確診,揭開新興病毒感染研究中心與新冠病毒奮戰的序幕。

施信如回憶,當時長庚才剛開始協助衛福部檢驗可能感染者,數日後,實驗室就從上百件檢體中,發現一件陽性檢體。負責檢測的醫檢師很冷靜,著手準備通報疾管。成為台灣最早的確診病例之一。「這個病毒離自己近了,」施信如當時心想著。

病毒實驗室國家隊,找到神奇子彈

在疫情籠罩下,學術界傾盡全力找解方。行政院副院長陳其邁召集國內醫檢單位,組成「病毒實驗室國家隊」,由台大、長庚、三總與疾管署組成,迄今分離出50株病毒株,其中有半數來自長庚團隊。

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機場被視為防疫作戰的第一道關卡,返抵國門後若出現症狀,就有醫師現場問診採檢,因地緣關係,桃園機場的檢體都送往長庚檢測。

特別是第二波自歐美等國向外蔓延的疫情,旅外留學生、商務人士大舉返台,機場採檢量大。施信如說,實驗室幾乎每天都有陽性檢體,從25名確診患者的咽喉拭子或痰液檢體中,成功分離出病毒株。

此外,長庚團隊更從3位確診患者的B細胞中,找到25株可結合新冠病毒單白質的人類單株抗體,其中12株可結合病毒內部的N蛋白,13株可結合病毒表面的S蛋白,當中1株甚至還可望發展成抗體藥物,抑制病毒進入人體。

林口長庚醫院兒童感染科醫師黃冠穎比喻,人類單株抗體是「神奇子彈」,發展成藥物可用於癌症、免疫疾病或感染症治療;在感染症方面,先前就有以單株抗體治療,伊波拉病毒感染的案例。

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擁有英國牛津大學博士學位的黃冠穎,專攻人類感染免疫學,堪稱醫師科學家。平時上午在醫院看診,下午則投身研究。他鎖定人體B細胞跟抗體反應為研究主題,建置「人類單株抗體生產平台」,先前以此技術開發H7N9單株抗體,如今則遇上新冠病毒挑戰。

國內確診病例逐漸增加,黃冠穎從患者血液中,取得具抗體生產能力的B細胞,經過優化篩選出特定的細胞分群,經基因工程方法培養,將B細胞製成人類單株抗體,並經過驗證,確認屬有效抗體。

新冠病毒研究猶如百米賽跑,時間壓力不在話下,「以前要花上1、2年,現在要壓縮到1、2個月內完成,」黃冠穎說。一批B細胞要培養成單株抗體,得花費上2至3週時間,但整批抗體從40到100株不等,可能只有1株能順利結合病毒,也可能全數落空。(看更多:科技防疫》遠端辨識肺音,台灣研發AI聽診器前進武漢最前線

實驗失敗是常態,施信如也有感。追查感染源必須分析病毒基因序列,已告知外界「明天有結果」,但明明病人身上病毒量不低,卻分析不出結果,此時不僅挫折,還備感壓力。另測試抗體藥物時,無論有沒有加藥,結果都是整皿細胞死亡,且每次實驗,都讓人員暴露於風險之中。

跟死神賽跑、直面病毒的壓力恐懼,碰上院內感染

操作新冠病毒必須全程在P3實驗室進行,儘管非首次操作高風險病原體,但面對未知的新冠病毒,新興病毒感染研究中心助理研究員黃鵬年仍不免緊張害怕。

進入實驗室前,黃鵬年心中默想著SOP,實驗室規定必須2人同時進入,1人操作、另1人遞器械支援,並留意每個步驟遵循SOP,有著信賴的伙伴一起打拚,不是面對病毒單打獨鬥,擔心也就去掉大半。

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憶起培養病毒過程,黃鵬年說,起初因不了解,每天都得進入實驗室觀察培養狀況,一待就是3到5小時。每次入內都得全套防護裝備,戴著密不透風的N95口罩,加上實驗室內負壓狀態,常感到呼吸困難。(看更多:【跨國專訪】N95口罩核心技術發明人蔡秉燚 求知若渴,博士班狂修500個學分

林口長庚醫院兒童感染科醫師黃冠穎鑽研人類感染免疫學,是本次長庚團隊開發新冠病毒關鍵單株抗體的發明人。(王建棟攝)

面對新冠病毒難免恐懼,特別是國內爆發首起院內感染後,團隊士氣大受影響。「再怎麼有名的醫院,都可能發生院內感染,」施信如得知有醫護人員染病的當下,擔心到落淚,發生院內感染代表病毒,甚至可能已進入社區。若病毒不知不覺傳染給醫護,會削弱前線戰力,影響甚鉅。

但她仍打起精神,除鼓舞團隊外,更肩負追查感染源的任務。儘管經基因定序比對,仍無法掌握來源,但藉由調查,提升研究與院內感控量能,最後總算阻斷疫情。

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正因膽小害怕,要更謹慎。施信如堅持,操作高風險的新冠病毒培養,要身心平衡、有使命感的研究人員執行,且病毒培養絕不能熬夜,只要體力不好就不行,且一定要2人以上操作,「一切都是安全考量,」施信如說。

但實驗室檢體檢測、分析基因序列追感染源,都必須在時效內趕工,有時更得熬夜與國外學者視訊開會。實驗室有成員是新手爸爸,連夜做病毒演化分析,施信如半夜與對方通電話追進度,一旁還聽到娃兒的哭聲。

百年一遇的疫情,也帶來意外收穫

施信如的研究團隊,從大學生、碩博士到博士後研究員都有,除有老師指導外,還有直屬學長姐帶領做實驗,手把手傳承。黃鵬年笑說,一開始也覺得不耐煩,但學弟妹經訓練後變成得力助手,團隊也更加凝聚。

嚴謹的SOP在保護研究人員的同時,也能安定恐懼。(王建棟攝)

施信如的學生、遠東生技新藥開發處長陳亦翔也提到,施信如會啟發年輕人對學術研究的熱忱,與其緊盯實驗進度,她更重視學生的責任感,了解到自己的研究成果對社會有所貢獻。(看更多:中研院長獨家專訪 15分鐘快篩試劑最快月底試量產

冠狀病毒狡詐變異多端,之所以迅速上手,有賴於過去與變異病毒的交手經驗,練就將危機化成轉機的能力。早年在美國研究流感病毒的施信如,返台後不久就遇上1998年的腸病毒疫情。

「施老師,我告訴你一件奇怪的事,」施信如回憶,時任長庚兒童醫院院長的林奏延致電告知,院內有多名病童往生,且死法相同,都是在72小時內因肺水腫死亡。

當時孩子剛出生的施信如也嚇壞了,返家馬上洗手更衣,深怕傳染給孩子。她隨即進行病原體鑑定,透過基因定序證實是腸病毒七一型惹禍,能根據腸病毒特性來控制疫情,後續研究也獲國際重視,先前也與新加坡生技公司技轉合作,研發腸病毒疫苗。

歷經流感、腸病毒,新冠肺炎疫情,施信如深信,研究的成就感與貢獻感,有助傳承、培育更多病毒學家。這點,在本次新冠疫情,尤其明顯。

她透露,每年實驗室會招募兩名人力,以往都是約20名系上學生應徵,今年疫情當前,則多達30多名校內外學生來信詢問,盼加入實驗室團隊。

這是這個百年一遇的疫情,帶來的意外收穫。(責任編輯:曹凱婷)


小檔案
長庚大學新興病毒感染研究中心
成立/
2009年
主任/施信如
團隊成員/約50人
研究專長/新興病毒檢測、致病機轉及抗病毒藥物及疫苗研發
經費來源/長庚大學、長庚醫院、教育部、科技部、國衞院

施信如
出生/1965年
現職/長庚大學新興病毒感染研究中心主任、林口長庚紀念醫院病毒室主任、台灣病毒學會理事長
學歷/美國羅格斯大學分子生物及生物化學博士、台灣大學生物化學系碩士、台灣大學醫技系學士
經歷/長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系主任、長庚大學醫學生物技術研究所所長

長庚醫療財團法人
成立/
1976年
董事長/王瑞慧
主要業務/醫療服務、教學研究
營收/645.96億台幣(2018年)
獲利/189.3億台幣(2018年)
員工數/22608人(2018年)
成績單/2014年曾創下全球最大單一量體通過JCI認證的醫院

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